A trama de Roque Santeiro é desenvolvida como sátira à existência dos mitos, a necessidade de mantê-los e a fonte de renda que podem representar, sobretudo numa pequena cidade. A história se passa na fictícia Asa Branca, um retrato do Brasil, com suas vantagens e mazelas. Asa Branca vive em função de um falso mito: o milagreiro Roque Santeiro (José Wilker), que teria morrido como mártir defendendo a cidade do bandido Navalhada (Oswaldo Loureiro). Quando o bando de Navalhada invade Asa Branca, todos os habitantes fogem, apavorados, menos Roque Santeiro – assim chamado por modelar santos de barro. Ele desaparece, e é dado como morto. Logo após o incidente, uma jovem à beira da morte consegue sobreviver e diz que o rapaz aparecera para ela em uma visão. A notícia se espalha, e Roque, tido como salvador da moça, é santificado. A população de Asa Branca chega a erguer uma estátua em homenagem ao herói e passa a lhe atribuir curas e milagres. “Viva Roque Santeiro!” é a frase mais ouvida em Asa Branca.
Após 17 anos, o falso santo reaparece em carne e osso, causando desespero às autoridades locais de Asa Branca, já que o fim do mito significaria a morte da cidade. As autoridades se dividem entre os que defendem que a verdade deve ser revelada e os que querem manter o falso milagre, pois precisam dele para sobreviver. Entre os que se sentem ameaçados com a volta de Roque estão o padre Hipólito (Paulo Gracindo), o prefeito Florindo Abelha (Ary Fontoura) e o comerciante Zé das Medalhas (Armando Bogus), principal explorador da imagem do santo. 
Quem também se vê ameaçado com o aparecimento de Roque é o poderoso fazendeiro da região, Sinhozinho Malta (Lima Duarte), pois pressente que sua relação com a pretensa “viúva” Porcina (Regina Duarte) corre perigo. Incentivada por Sinhozinho, Porcina – que sequer conhecia Roque – criara a mentira de que fora casada com o santeiro e acabou se transformando em um patrimônio da cidade. Na realidade, Porcina é uma mulher ambiciosa, extravagante e nada casta. Por conta dessa mentira, Roque acaba tendo que se hospedar na casa de sua suposta mulher, despertando o desejo da “viúva”.
Liderando o grupo que deseja revelar a verdade ao povo de Asa Branca está padre Albano (Cláudio Cavalcanti). Ele faz o contraponto com o padre Hipólito e é chamado de “padre comunista”. Progressista, padre Albano luta a favor dos trabalhadores de Asa Branca e faz de tudo para revelar que o mito de Roque não passa de uma farsa. A chegada de Roque Santeiro também atinge em cheio a vida de outra moradora de Asa Branca: Mocinha (Lucinha Lins), a verdadeira noiva de Roque. Mocinha nunca se conformou com o desaparecimento do noivo e esperou por seu amor, mantendo-se casta. Ao revê-lo, sua paixão reascende e ela se enche de esperança. Filha do prefeito de Asa Branca, Florindo Abelha, e da beata dona Pombinha (Eloísa Mafalda), Mocinha é cortejada pelo soturno professor Astromar Junqueira (Rui Rezende).
Além do aparecimento de Roque Santeiro, a chegada de Matilde (Yoná Magalhães) também movimenta a vida de Asa Branca. Velha amiga de Sinhozinho Malta, ela monta uma boate, a Sexus, e traz do Rio de Janeiro duas sensuais dançarinas: Ninon (Cláudia Raia) e Rosaly (Isis de Oliveira). O trio de mulheres enfrenta a oposição de Padre Hipólito e das beatas da cidade, lideradas por Dona Pombinha Abelha. Asa Branca ainda se vê agitada pela equipe de cinema que chega à cidade para filmar a história de Roque Santeiro. Para completar a agitada rotina de Asa Branca, um mistério desperta a curiosidade de toda a população: quem é o lobisomem que aparece nas noites de lua cheia e ataca as mulheres da cidade?
A versão de 1985 teve 111 dos 209 capítulos escritos por Aguinaldo Silva.
